根据Globocan 2020数据报告，2020年中国肺癌新发815563例，小细胞肺癌是一种高侵袭性肿瘤，约占所有肺癌的15%【1】。小细胞肺癌起源于神经内分泌细胞，是一种低分化神经内分泌瘤，恶性程度高，生长快，侵袭力强，生存率低；发病年龄较轻，几乎都是吸烟患者；患者对放疗和化疗敏感，但大部分患者1年内出现疾病复发；常见临床特征为呼吸困难与持续咳嗽【2】。 小细胞肺癌的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG） 的二期分期法，分为局限期小细胞肺癌（Limited Stage-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（Extensive Stage-SCLC）。LS-SCLC灶局限于一侧胸腔，可被单一照射野覆盖，对应TNM分期I-III期，排除T3-4（由于肺部多发结节或瘤体过大不可被单一照射野覆盖），占小细胞肺癌的1/3，5年生存率为10~13%。ES-SCLC病灶发展至同侧胸腔外，包括恶性胸水，心包积液或血源性转移，对应TNM分期IV，或包含T3-4，占小细胞肺癌的2/3，5年生存率仅为1~2%【3-6】。近年来，随着包括程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂和程序性死亡配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂等在内的多种免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的引入，SCLC尤其是ES-SCLC的治疗模式在很大程度上发生了改变。目前，免疫联合化疗已经获批且被指南推荐成为ES-SCLC患者新的治疗选择。 引言
免疫联合化疗已成为ES-SCLC的标准疗法
IMpower133研究【7】是一项随机、双盲、国际多中心III期临床研究，纳入403例初治的ES-SCLC患者，一组先4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。主要研究终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。最终研究结果显示，两组中位OS分别为12.3个月和10.3个月；中位PFS分别为5.2个月和4.3个月。2023年WCLC会议上公布了阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的5年生存结果为12%，相比于化疗组2%的提升证明免疫联合化疗能为ES-SCLC带来长期获益。
CASPIAN研究【8】将805例初治的ES-SCLC患者按1:1:1随机分为3组：（1）免疫+化疗组：度伐利尤单抗联合EP三周方案治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗四周方案维持治疗至疾病进展；（2）化疗组：EP三周方案治疗6个周期；（3）双免疫+化疗组：度伐利尤单抗 + Tremelimumab联合EP三周方案治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗四周方案维持治疗至疾病进展。主要研究终点为OS，免疫+化疗组与化疗组的中位OS分别为12.9个月、10.5个月（P=0.0032）。2020年ASCO更新的数据显示【9】，双免疫联合化疗与化疗相比并没有带来OS、PFS的改善。CASPIAN研究进一步证实免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC有OS的获益。
CAPSTONE-1研究【10】是一项随机、双盲、全国多中心III期临床研究，共有462例患者入组，随机分配至阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组，主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，阿得贝利单抗联合化疗的中位总生存期显著延长，分别为15.3个月和12.8个月，死亡风险降低了28%（HR 0.72 [95% CI 0.58 - 0.90]，单侧p= 0.0017）；1年OS率为62.9%和52.0%，2年OS率为31.3%和17.2%。
ASTRUM-005【11】是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心、III期临床研究，共入组585例ES-SCLC患者，按照2：1随机分配接受斯鲁利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗进行治疗。主要研究终点为OS，次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。中位随访19.75个月的更新数据中[15]，全人群的中位 OS 斯鲁利单抗组比安慰剂组延长 4.7 个月（15.8 个月 vs. 11.1 个月；HR 0.62；95% CI 0.50~0.76；P ＜ 0.001）；2年 OS 率斯鲁利单抗组 31.7%，安慰剂组 18.7%；亚裔人群的中位 OS 斯鲁利单抗组比安慰剂组延长 4.8 个月（15.9 个月 vs. 11.1 个月；HR 0.63；95% CI 0.49~0.81；P ＜ 0.001）。全人群的中位 PFS 斯鲁利单抗组较安慰剂组延长了 1.5 个月（5.8 个月vs. 4.3 个月；HR 0.47；95% CI 0.38~0.58；P ＜ 0.001）；2年 PFS 率（12.4% vs. 2.9%）提高了 4 .27倍；亚裔人群的中位 PFS 斯鲁利单抗组较安慰剂组延长了 1.8 个月（6.1 个月vs. 4.3 个月；HR 0.47；95% CI 0.37~0.61；P ＜ 0.001）。斯鲁利单抗组的 ORR相比安慰剂组提高10.2%（68.9% vs.58.7%），中位 DOR相比安慰剂组提升2.3个月（6.5个月 vs. 4.2 个月；HR 0.45；95% CI 0.35-0.59；P ＜ 0.001）。两组不良反应发生率相似。ASTRUM-005研究首次证实PD-1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC有OS的获益，并且能够给患者带来持续获益。
RATIONALE-312是一项随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究研究，于2019年7月启动，由全国共51家中心参与，共纳入457名患者，旨在比较替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂方案与安慰剂+依托泊苷+卡铂/顺铂方案作为一线疗法治疗广泛期SCLC患者的有效性与安全性。2023年WCLC上公布的研究结果显示【12】：替雷利珠单抗联合化疗为广泛期SCLC患者带来了显著的生存获益，中位OS达到了15.5个月，相比于化疗组的13.5个月提升2个月的生存期，降低了25%死亡风险；同时，替雷利珠单抗联合化疗组中位PFS为4.8个月，相比对照组的4.3个月提升0.5个月的无疾病进展生存期，降低了37%的疾病进展或死亡风险；替雷利珠单抗联合化疗组经确认的ORR达到了68.3%，相比对照组的61.7%有显著提升。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗整体耐受性良好，≥3级TRAE的发生率两组分别为88.5%和90%，两组的SAE发生率分别为41.4% vs 30.1%，最常见的不良反应（≥10%）为血液学毒性和胃肠道毒性，替雷利珠单抗联合化疗组的irAEs发生率38.3%，最常见的包括甲状腺功能减退(13.7%)、皮疹(13.2%)、甲状腺功能亢进(5.7%)。
免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC疗效概览
免疫联合治疗新策略
为了进一步提高ES-SCLC的生存，更多免疫联合策略正在探索中。
3.1免疫联合抗血管生成
ETER701是一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究，纳入既往未经系统治疗的ES-SCLC受试者，1:1:1随机分为三组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。主要终点为独立影像评估委员会(IRC)评估的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等. 2023 WCLC大会上公布了四药联合组及单纯化疗组的研究结果【13】：研究显示主两组人群中IRC评估的中位PFS分别为6.93m vs 4.21m，HR=0.32 (95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001；IRC评估的中位OS分别为19.32m vs 11.89m，HR=0.61 (95%Cl 0.46-0.79) ; p=0.0002。安全性方面，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗的四药联合组三级及以上TRAEs发生率为93.1%（vs 87.0%），导致剂量减少的TRAEs发生率为50.4%（vs 23.2%），任何SAE的发生率为54.9%（vs 41.1%），任意级别irAEs发生率为42.7%（vs 19.1%）。
II期CeLEBrATE试验主要评估卡铂加依托泊苷联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗治疗未经治疗的ES-SCLC患者的疗效和安全性。2023年WCLC公布的数据显示【14】：该四药联合的中位OS为12.7个月，中位PFS为6.2个月，ORR为67.9%。
3.2 免疫联合PARP抑制剂
已有证据表明小细胞肺癌细胞中DNA损伤修复基因异常表达。DDRi（DNA损伤应答抑制剂）如PARP和WEE1可以通过干扰素激活基因sting（stimulator of interferon genes）来启动机体固有免疫系统，进而协同PD-1/PD-L1免疫检查点治疗，杀灭肿瘤【15】。
Rucaparib联合PD-1抑制剂维持治疗ES-SCLC初显疗效【16】：2023年AACR更新的数据显示从纳入一线维持治疗(铂类双药治疗后)算起中位PFS (mPFS)为3个月，从铂类双联化疗第1个周期算起，mPFS为11个月，89.8%的患者在铂类双药治疗开始后的12个月和54.4%的患者在24个月时仍存活。
TRIDENT研究【17】是一项单臂，多中心，II期研究，纳入2021年8月至2022年8月的60名中国患者，接受度伐利尤单抗（1500mg）+铂/依托泊苷（每3周4个周期）序贯度伐利尤单抗（1500mg，每4周）+奥拉帕利（300mg，每日两次）治疗，直至PD或出现不可接受的毒性。2023年1月16日数据截止时，18例（30%）患者仍在接受治疗。中位OS为5.8个月，ORR为75%，TRIDENT是首项在中国ES-SCLC患者中评估度伐利尤单抗＋奥拉帕利维持治疗疗效和安全性的研究，初步结果提示该模式值得进一步探索。SWOG S1929研究【18】显示阿替利珠单抗+Talazoparib维持治疗明显改善了SLFN11阳性ES-SCLC患者PFS。
3.3 免疫联合放疗
一项单中心回顾性分析【19】，纳入36例一线化疗+免疫治疗(阿替利珠单抗或度伐利尤单抗)后接受巩固性胸部放疗(TRT) 的ES-SCLC患者的治疗数据，评估患者结局，包括OS、PFS和毒性。研究结果显示患者耐受性良好，仅2例患者(6%)出现3级毒性事件血小板减少症，放射性肺炎的发生率为8%，中位PFS为12.8个月，估计1年PFS率和OS率分别为：53.4%和80.2%。2023年ASCO报道的一项研究结果显示【20】：对于ES-SCLC，适合并接受RT患者的OS显著优于仅接受CT或CT-IO治疗患者的OS。
总结
虽然免疫治疗为SCLC建立新的治疗格局，但对于分子机制复杂，异质性明显，肿瘤微环境特征仍未完全明晰的SCLC来说，免疫治疗方案还有待完善。通过对SCLC免疫逃逸机制的深刻理解，选择高效的免疫治疗策略，探索获益人群，我们期待新型免疫治疗药物以及包含免疫治疗的多药物联合应用的临床研究结果。
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供稿：Fangfang Zhang
